【審評論壇】聚醚醚酮骨植入器械監(jiān)管科學(xué)研究探討

        一、前言

　　當前，醫(yī)用增材制造研究和應(yīng)用逐步從金屬材料向高分子材料和無機材料領(lǐng)域擴大，以滿足多種臨床需求。然而，新型原材料和加工工藝引發(fā)了產(chǎn)品評價和測試方法方面的新問題，對醫(yī)療器械上市前審評提出了新挑戰(zhàn)。2019年國家藥品監(jiān)督管理局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃將“增材制造聚醚醚酮骨植入器械”納入研究，探究醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)管的新工具、新標準、新方法。監(jiān)管科學(xué)的本質(zhì)是在創(chuàng)新性產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)中納入監(jiān)管考慮，識別并降低新增風(fēng)險，以加快產(chǎn)品上市。2022年3月，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導(dǎo)原則》。本文重點探討聚醚醚酮骨植入器械生產(chǎn)質(zhì)量體系“人、機、物、法、環(huán)”中需要重點關(guān)注內(nèi)容，從而便于各方深入理解指導(dǎo)原則的制定背景。

　　二、生產(chǎn)質(zhì)量體系關(guān)注點

　　良好的生產(chǎn)質(zhì)量體系是保障植入器械設(shè)計研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量均一性的重要基礎(chǔ)。《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《增材制造金屬植入物理化性能均一性研究指導(dǎo)原則》等技術(shù)規(guī)范性文件初步探討了如何建立增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)質(zhì)量體系。本文是在此基礎(chǔ)上，重點圍繞聚醚醚酮原材料和成形工藝進行闡述。

　　（一）聚醚醚酮原材料

　　聚醚醚酮（Polyetheretherketone，PEEK）材料屬于芳香族聚芳醚酮材料中的重要一類，為半結(jié)晶熱塑性高分子材料。聚芳醚酮由亞苯環(huán)通過醚鍵和酮基連接而成，按分子鏈中醚鍵、酮基與苯環(huán)連接次序和比例的不同，可形成許多不同的聚合物。聚醚醚酮具有良好的耐化學(xué)腐蝕、耐輻射性，其熱導(dǎo)性與骨接近。同時，良好的生物相容性、與生理骨接近的彈性模量、放射線透過性，使其成為傳統(tǒng)減材制造骨植入醫(yī)療器械的首選材料之一，在運動醫(yī)學(xué)、脊柱外科、神經(jīng)外科、心胸外科、牙科中進行硬組織間或硬-軟組織間固定具有廣泛的應(yīng)用，例如椎間融合器、軟組織固定錨釘、顱骨固定網(wǎng)板等。

　　聚醚醚酮的合成路線有親核取代和親電取代兩種工藝路線。由于親電取代路線存在產(chǎn)物易支化、催化劑和溶劑用量大且環(huán)境不友好等缺點，目前國際上一般采用親核取代路線：以4,4-二氟二苯甲酮、對苯二酚和碳酸鹽為原料，以二苯砜為溶劑，在氮氣的保護下，在逐漸升溫至接近聚合物熔點的溫度（320℃）時縮合得到PEEK樹脂。

　　作為生產(chǎn)所需原材料，需要與其工藝相匹配。目前，增材制造聚醚醚酮原材料一般為粉末或線材，通常均由樹脂材料進行進一步制粉或擠出而成。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要與原材料供應(yīng)商就原材料理化性能達成一致，并體現(xiàn)在供貨協(xié)議、材質(zhì)單和材料入廠檢驗報告中。原材料理化性能體現(xiàn)了材料性能下限和生產(chǎn)質(zhì)量控制的范圍，是保證最終產(chǎn)品性能和質(zhì)量均一性的重要因素之一。原材料物理和化學(xué)性能一般需要考慮表1中項目。除此之外，良好生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范也是確保其性能長期穩(wěn)定的有力保證。

表1  增材制造聚醚醚酮原材料類型及理化性能要求

　　（二）成形工藝

　　傳統(tǒng)的聚醚醚酮醫(yī)療器械減材制造方式包括注射成形、模壓成形、擠出成形等。其中，注射成形多用于大批量生產(chǎn)。利用減材制造生產(chǎn)具有中空或較大曲面結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品時，切削量占據(jù)材料較大比例，材料浪費嚴重。增材制造實現(xiàn)復(fù)雜零件的低成本快速制造和/或個性化解剖匹配具有顯著優(yōu)勢。

　　目前較為成熟的聚醚醚酮增材制造工藝包括選擇性激光燒結(jié)（Selective Laser Sintering, SLS）和熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling，F(xiàn)DM），又被稱為熔絲成型（Fused Filament Modeling，F(xiàn)FM）或熔絲制造（Fused Filament Fabrication，F(xiàn)FF）。兩種工藝分別采用前文提到的粉末和線材作為原材料，采用不同的能量源進行熔化后逐層堆積（見表2）。不同打印工藝參數(shù)組合將直接影響成型效果。這些工藝參數(shù)既是產(chǎn)品研制需要重點解決的關(guān)鍵點，也會直接反映在終產(chǎn)品性能表現(xiàn)上，應(yīng)在上市前監(jiān)管中予以重點關(guān)注。需要注意的是，性能指標應(yīng)與預(yù)期用途相匹配，而非以單一“高指標”為目標。例如在承力部位需要剛度較大的材料，而在非承力但高頻疲勞部位需要韌性較大的材料。

表2 常用增材制造聚醚醚酮生產(chǎn)工藝

　　1.溫度控制

　　作為半結(jié)晶熱塑性高分子材料，聚醚醚酮的理化和力學(xué)性能受其結(jié)晶程度影響，而結(jié)晶度則由材料制備過程中受熱條件（預(yù)熱、升溫、保溫、冷卻）所決定。在趙峰等人研究中對FDM中噴嘴溫度、底板溫度和成型室溫度作為3個影響因子進行三因素五水平正交試驗，結(jié)果顯示對拉伸性能而言，影響因素由高到低分別為底板溫度、噴嘴溫度和成型室溫度，前兩項對結(jié)果有顯著性影響[1]。而在SLS工藝中，可能存在高溫鋪粉、預(yù)熱不受控、表面熔融、控溫不準、加工回溫慢等導(dǎo)致的加工不連續(xù)性和溫度場均勻性差等問題，從而導(dǎo)致制件翹曲變形，或者出現(xiàn)粉末結(jié)塊、顆粒級條紋現(xiàn)象[2]。在3D打印過程中，預(yù)熱溫度、打印溫度、底板溫度、打印倉環(huán)境溫度、熱處理工藝溫度等均需在工藝驗證中予以充分考量。

　　2.打印路徑

　　根據(jù)現(xiàn)有文獻報道，增材制造聚醚醚酮產(chǎn)品的力學(xué)性能普遍不及傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)聚醚醚酮產(chǎn)品。例如，SLS生產(chǎn)制件拉伸強度只有注射成型的60%，而FFF生產(chǎn)制件拉伸性能為注射成型的77%。在椎間融合器產(chǎn)品研究中，F(xiàn)FF制造產(chǎn)品壓縮性能和剪切性能為機加工的63-71%，扭轉(zhuǎn)性能為92%[2]。這種在打印Z方向上力學(xué)降低的情形可能存在兩個原因。一是打印路徑導(dǎo)致的各向異性問題。在粉末床激光熔融中普遍存在沿堆積增高方向強度偏低、塑性偏高的情形，造成打印Z方向力學(xué)性能下降。而在熔融沉積3D打印中，由于線線黏結(jié)、層層沉積，其線間結(jié)合的問題，也會造成沿著打印方向的力學(xué)性能（尤其是斷裂延伸率）比其他方向高，此外，擠出移動成型會使高分子材料的高分子鏈發(fā)生沿著打印路徑方向的高度取向排列，提高該方向的材料拉伸延伸性[4]。而第二個原因，從工藝上看，傳統(tǒng)注射成形工藝中引入了外部壓力，包括在開始的鎖模壓力和保壓壓力，一系列的外部壓力有利于提高制件的致密程度，減少材料內(nèi)部的非預(yù)期孔隙與缺陷。而FDM成型過程中，材料熔化從噴嘴擠出后處于自由狀態(tài)，層間黏結(jié)性較差。

　　所以，需結(jié)合植入物實際受力情況，選取適用的測試項目（如拉伸、壓縮、彎曲、扭轉(zhuǎn)、剪切、沖擊、疲勞等）驗證制件力學(xué)性能滿足基本要求。

　　三、展望

　　上述增材制造聚醚醚酮生產(chǎn)質(zhì)量體系控制基于單一聚醚醚酮材料組成的醫(yī)療器械。隨著將物理和化學(xué)改性技術(shù)應(yīng)用于聚醚醚酮形成復(fù)合材料，將顯著提高產(chǎn)品的部分理化性能，見表3。研究表明，聚醚醚酮復(fù)合材料已經(jīng)部分應(yīng)用于新型脊柱棒、椎間融合器、創(chuàng)傷接骨板和人工關(guān)節(jié)假體的研發(fā)，對于植入器械骨結(jié)合能力、耐疲勞和磨損等性能具有較大的提升[5-6]。

表3 聚醚醚酮材料改性技術(shù)介紹

　　復(fù)合材料提升產(chǎn)品性能的同時對技術(shù)審評和監(jiān)管帶來新的挑戰(zhàn)。復(fù)合材料與其相匹配增材制造工藝參數(shù)需進一步調(diào)整和驗證，終產(chǎn)品評價的項目、測試方法和結(jié)果指標均需進一步評估和優(yōu)化，提供更多的體內(nèi)和/或體外數(shù)據(jù)支持終產(chǎn)品安全、有效和生產(chǎn)質(zhì)量體系穩(wěn)定、可控。

      來源于：中國器審